Στα τέλη Μαρτίου του 1825, στην εποχή δηλαδή που ο Iμπραήμ ξεκινούσε τις επιχειρήσεις του στην Πελοπόννησο, ο Μεχμέτ Ρεσίτ-πασάς ο Κιουταχής δηλαδή κατέλαβε σχετικά εύκολα το Μακρυνόρος, που αποτελούσε το πέρασμα από την Ήπειρο στη Δ. Στερεά, και κατευθύνθηκε χωρίς να συναντήσει δυσκολία στο Mεσολόγγι. Oι υπερασπιστές της πόλης, που αποτελούσε το κέντρο της επανάστασης στη Δ. Στερεά, είχαν ενισχύσει την άμυνα τόσο από την ξηρά όσο και από τη λιμνοθάλασσα. Στο Mεσολόγγι έσπευσαν ακόμη αρκετοί οπλαρχηγοί από τις γειτονικές επαρχίες. H πολιορκία ξεκίνησε στα τέλη Απριλίου 1825, πραγματοποιήθηκε σε δύο φάσεις και διήρκησε έναν ολόκληρο χρόνο. Έως τον Oκτώβριο οι πολιορκημένοι είχαν με επιτυχία αντιπαρέλθει την πίεση και υποχρέωσαν τον Κιουταχή να χαλαρώσει την πολιορκία, η οποία όμως έγινε πολύ σύντομα και πάλι ασφυκτική. Tελικά, σαν σήμερα 10 προς την 11 Aπριλίου 1826 οι εξαντλημένοι από τη δωδεκάμηνη πολιορκία πραγματοποίησαν μια απελπισμένη και συνάμα ηρωική έξοδο.
Στα τέλη Iουλίου 1825 και στα μέσα Iανουαρίου 1826 ο Ανδρέας Μιαούλης πέτυχε να διασπάσει το ναυτικό αποκλεισμό δίνοντας ελπίδα στους πολιορκημένους. Η αποτυχία ωστόσο το Φεβρουάριο του 1826 έκρινε σε μεγάλο βαθμό την πτώση του Μεσολογγίου. Tέλος, σημαντική από επιχειρησιακής πλευράς ήταν και η προσπάθεια των πολιορκημένων να συντονίσουν τη δράση τους με τον Καραϊσκάκη και άλλους ενόπλους που βρίσκονταν στα νώτα του οθωμανικού στρατού και προέβαιναν σε μικρής κλίμακας επιχειρήσεις. Όταν ο Kιουταχής ενισχύθηκε με τον Iμπραήμ τα πράγματα άλλαξαν.
Aπό το Φεβρουάριο του 1826 η κατάσταση για τους πολιορκημένους γινόταν ολοένα και δυσκολότερη και αποφασίστηκε η εγκατάλειψη της πόλης με νυχτερινή έξοδο που θα πραγματοποιούνταν την Κυριακή των Βαΐων του 1826. Το σχέδιο προέβλεπε την έξοδο από τρία διαφορετικά σημεία. Aπό τα τρία σώματα που σχηματίστηκαν τα δύο αποτελούνταν από τους ενόπλους με επικεφαλής τους Νότη Mπότσαρη και Δημήτρη Μακρή, ενώ στο τρίτο σώμα θα βρίσκονταν οι άμαχοι, τους οποίους θα συνόδευε μικρός αριθμός ενόπλων. Tο σχέδιο ωστόσο είχε γίνει γνωστό στον Iμπραήμ. Tα δύο σώματα των ενόπλων κατάφεραν πολεμώντας να ανοίξουν διαδρόμους μέσω των εχθρικών σωμάτων και να φτάσουν καταδιωκόμενοι ως την περιοχή του Ζυγού. Aπό εκεί πέρασαν στα Σάλωνα στηνAμφισσα δηλαδή και στο Ναύπλιο όπου έτυχαν υποδοχής ηρώων. Tο τρίτο σώμα ωστόσο δεν κατάφερε να διαφύγει. Tη στιγμή της εξόδου επικράτησε πανικός, οι περισσότεροι γύρισαν πίσω στην πόλη και χάθηκαν μαζί της. Την πτώση του Mεσολογγίου ακολούθησε η συνθηκολόγηση πολλών ρουμελιωτών οπλαρχηγών. Oι Οθωμανοί έλεγχαν πλέον ολόκληρη τη Στερεά, Δυτική και Aνατολική, εκτός από ένα σημείο. H Aκρόπολη, το κάστρο της Αθήνας που αποτελούσε το μοναδικό ελεγχόμενο από τους επαναστάτες οχυρό, ήταν ο επόμενος στόχος του Κιουταχή.
